一文理清：精神科常用药物血药浓度的那些事儿
一文理清：精神科常用药物血药浓度的那些事儿
精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。据世界卫生组织统计，目前全球共有 3 亿人患有抑郁症，约 6000 万人患有双相情感障碍，2300 万人患有精神分裂症。而据中国疾控中心精神卫生中心数据显示，中国各类精神病患者人数已超过 1 亿，其中，精神分裂症患者人数超过 640 万，双相情感障碍患者人数达 110 万。精神疾病的治疗方式有药物治疗、心理治疗、物理治疗。其中药物治疗是最主要、最有效的治疗方法。而在药物治疗过程中，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, 简称 TDM）也是必不可少的。
本文将对精神科常用药物的治疗参考浓度范围、实验室警戒浓度、达峰时间、半衰期，稳态时间/血液检测采血时间等进行总结。
什么是血药浓度？
血药浓度，顾名思义，是体内血液中药物的浓度。从专业的角度上来说，药物进入人体发挥治疗作用，需要经历吸收、分布、代谢、排泄四个步骤，每个步骤都有很多因素会影响到药物发挥作用。药物吸收后在血浆中的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，也可泛指药物在全血中的浓度。当然血药浓度是动态变化的，一般情况下，药物强度和血药浓度是成正比的。同时，药物浓度也会随时间而变化。
什么是治疗药物监测/TDM?
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, 简称 TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液，测定其中的药物浓度，可实现针对不同患者的个体化药物剂量监测和调整。
影响血药浓度的因素有哪些？
TDM 结果个体间差异较大，甚至不同时期个体内也存在较大变化，遗传、合并用药、饮食、躯体疾病等都是重要影响因素。因此，应充分考虑这些因素以及之间的交互作用，谨慎判断影响因素的主次关系。
（1）适应证：同一药物用于不同适应证时，治疗参考浓度范围可能不同。精神类药物往往有多种适应证，不同适应证的治疗剂量也有所不同，如帕罗西汀用于治疗抑郁症时最高剂量为 50 mg/d，而用于强迫症治疗时最高剂量则为 60 mg/d。治疗剂量的差异很可能会造成治疗参考浓度范围的差异。
（2）遗传学因素：精神类药物血药浓度个体间差异主要源于药物代谢酶活性的差异，而个体内差异则几乎不受遗传因素影响。一方面，慢代谢者可能因血药浓度升高而发生不良反应，甚至毒性反应；另一方面，超快代谢者则会因为低于有效治疗浓度而治疗无效。
（3）合并用药：合并使用药物中，有药物代谢酶的抑制剂或诱导剂，且同时服用被抑制或被诱导酶的底物药物时会发生药代动力学方面的药物-药物相互作用。
（4）肝肾功能不全：由于多数精神类药物都经Ⅰ相酶代谢，肝功能不全时，药物代谢酶活性下降，代谢能力减弱，导致血药浓度升高；肾功能不全时，肾清除能力下降，血药浓度升高。所以肝、肾功能不全的精神疾病患者需格外注意监测血药浓度。
（5）吸烟：烟草中的多环芳烃，可影响一些肝脏代谢酶，如通过诱导肝药酶 CYP1A2，增加该酶的活性，促进药物代谢，显著降低一些精神科药物的血浆水平，从而影响药物的疗效。
（6）炎症与感染：患者出现细菌、病毒等各种原因所致的感染或炎性指标升高时，会降低氯氮平、奥氮平、利培酮在肝脏中的消除速率，从而导致 3 种药物的血药浓度升高。CRP 增高表示患者有炎症或感染，此时服用氯氮平、奥氮平或利培酮的患者建议进行 TDM，以减少因血药浓度升高导致的中毒风险。
(7）饮食：乙醇是 CYP2E1 的诱导剂，尽管极少数精神类药物（如双硫仑）经该酶代谢，但是低剂量乙醇对神经系统的兴奋作用以及高剂量乙醇对中枢神经系统的抑制作用使得其与精神类药物的相互作用十分复杂，因此服用精神类药物时应谨慎饮酒。葡萄柚中的佛手柑素类物质是 CYP3A4 酶的强抑制剂，可使以该酶为主要代谢酶的精神类药物，如布南色林的代谢被抑制，导致血药浓度上升 2.58 倍。
TDM 的临床意义
l 观察药效，优化治疗方案，实现个体化精准治疗
l 监测药物毒副作用与减少不良反应
l 帮助医生判断和提高患者的服药依从性
l 警示药物之间的相互作用
l 有助于缩短住院时长，节省治疗成本
精神科常用药物 TDM
1. 抗精神病药物类
药物名称 |
治疗参考范围 |
实验室警戒范围 |
血药浓度达峰时间 |
半衰期/平均半衰期 |
血液检测采血时间 |
药物相互作用 |
奋乃静 |
0.6-2.4ng/mL |
5ng/mL |
4-8h |
8-12h |
1周 |
与乙醇或中枢神经抑制药合用可彼此增效；与制酸药或止泻药合用，可降低口服吸收。 |
氟哌啶醇 |
1-10ng/mL |
15ng/mL |
3-5h |
12-36h |
10-20d |
饮酒易产生严重的低血压或深度昏迷，吸烟可降低血药浓度 |
氯丙嗪 |
30-300ng/mL |
600ng/mL |
1-3h |
15-30h |
10-20d |
与碳酸锂联用会增加血锂浓度；与帕罗西汀联用会使血药浓度升高 |
氨磺必利 |
100-600ng/mL |
1000ng/mL |
两个吸收峰1h、3-4h |
12h |
1周 |
禁止与可能引起尖端扭转性室性心动过速的药物联用 |
阿立哌唑 |
阿立哌唑：100-350ng/mL 阿立哌唑+脱氢阿立哌唑：150-500ng/mL |
阿立哌唑+脱氢阿立哌唑：1000ng/mL |
3-5h |
2-3d |
13-14d |
与酮康唑联用，应将阿立哌唑剂量减半 |
喹硫平 |
喹硫平：100-500ng/mL N-脱烷基喹硫平：100-250ng/mL |
喹硫平：1000ng/mL |
1-15h |
喹硫平：7h 去甲喹硫平：12h |
48h即可达稳态 |
与苯妥英钠（CYP3A4诱导剂）联用能增加喹硫平清除率 |
帕利哌酮 |
20-60ng/mL |
120ng/mL |
24h |
23h |
4-5d |
- |
2. 抗抑郁药类
药物名称 |
治疗参考范围 |
实验室警戒范围 |
血药浓度达峰时间 |
半衰期/平均半衰期 |
血液检测采血时间 |
药物相互作用 |
舍曲林 |
10-150ng/mL |
300ng/mL |
6-8h |
22-36h |
1周左右 |
禁止与MAOIS合用；可增加阿普唑仑、丁螺环酮和三唑仑的浓度；也可增加胆固醇浓度，与阿托伐他汀、辛伐他汀联用会增加横纹肌溶解的风险。 |
帕罗西汀 |
20-65ng/mL |
120ng/mL |
5.2h |
12-44h/21h |
10-14d |
- |
氟西汀 |
氟西汀+去甲氟西汀：120-500ng/mL |
氟西汀+去甲氟西汀：1000ng/mL |
6-8h |
氟西汀：4-6d去甲氟西汀：7-9d |
20d |
- |
氟伏沙明 |
60-230ng/mL |
500ng/mL |
2-8h |
单剂量：13-15h 多次服用：17-22h |
10-14d可达稳定血浆水平 |
可降低氯氮平清除率，升高氯氮平血药浓度，易产生EPS；可升高卡马西平和苯二氮卓类（阿普唑仑）的血药浓度。 |
艾司西酞普兰 |
西酞普兰：50-110ng/mL 艾司西酞普兰：15-80ng/mL |
西酞普兰：220ng/mL 艾司西酞普兰：160ng/mL |
西酞普兰：3h 艾司西酞普兰：4h |
西酞普兰：38-48h 艾司西酞普兰：27-32h |
1周可达稳态血药浓度 |
禁止与MAOIS合用；与华法林合用可增加出血风险； |
文拉法辛 |
100-400ng/mL |
800ng/mL |
文拉法辛：5.5h 去甲文拉法辛：9h |
4-14h |
1周 |
与氟哌啶醇联用可减少氟哌啶醇的代谢； |
度洛西汀 |
30-120ng/mL |
240ng/mL |
6h |
8-17h |
3d后达稳态血药浓度 |
与氟伏沙明联用会增加度洛西汀血药浓度；吸烟可降低度洛西汀的血药浓度； |
米那普仑 |
100-150ng/mL |
300ng/mL |
0.5-4h |
5-8h |
5-7d |
禁止与MAOIs联用 |
米氮平 |
30-80ng/mL |
160ng/mL |
2h |
20-40h |
3-4d达到稳定血浆水平 |
会加重酒精对CNS的抑制作用，故治疗期间禁止饮酒；会加重苯二氮卓类的镇静作用。 |
安非他酮 |
850-1500ng/mL |
2000ng/mL |
即释剂：2h 缓释剂：5h |
终末相平均半衰期21h；分布相平均半衰期3-4h |
1周左右 |
与MAOIs联用会增加安非他酮的急性毒性 |
曲唑酮 |
700-1000ng/mL |
1200ng/mL |
空腹：1h 餐时、餐后：2h |
4-11h |
1周左右 |
可能会加重酒精对CNS的抑制；与降压药合用，需要监测血压 |
阿戈美拉汀 |
7-300ng/mL |
600ng/mL |
1-2h |
1-2h |
1周左右 |
氟伏沙明强效的CYP1A2，可你先抑制阿戈美拉汀的代谢。禁止与氟伏沙明、环丙沙星联用；吸烟会降低阿戈美拉汀的生物利用度；不可与酒精同时使用。 |
3. 情绪稳定剂
药物名称 |
治疗参考范围 |
实验室警戒范围 |
血药浓度达峰时间 |
半衰期/平均半衰期 |
血液检测采血时间 |
药物相互作用 |
碳酸锂 |
治疗浓度0.5-1.2mmol/L 急性期：0.6-1.2mmol/L 维持期：0.4-0.8mmol/L |
1.4mmol/L |
4h |
成人：12-24h 老年：36-48h |
5-7d达稳定血浆浓度 |
不可低盐饮食；氨茶碱、咖啡因、碳酸氢钠促进尿排出，降低血药浓度及疗效 |
丙戊酸盐 |
50-100ug/mL |
120ug/mL |
1-4h |
15-17h |
3-4d血药浓度达稳态 |
与奥氮平联用可能会降低奥氮平的血药浓度；与抗凝药联用可能增加出血风险。 |
拉莫三嗪 |
3-14ug/mL |
20ug/mL |
2.5h |
24-35h |
2-3周 |
与丙戊酸钠联用会抑制拉莫三嗪的代谢 |
根据药代动力学理论，药物固定剂量治疗 5-7 个半衰期后进行 TDM 采血可以获得稳态浓度。除怀疑中毒患者应采血急查，或者部分药物需在峰浓度采血等情况外，一般应在达稳后采血。
1. 消除半衰期＞12 h 的药物，如阿立哌唑、氟西汀等，如每日早晨服用 1 次，建议达稳态（10～20 天）后清晨服药前采血。对于晚间服药的患者，几乎所有浓-效关系研究的采血时间均难以严格做到在谷浓度采血，而是选取服药后 10～14 h 的消除相作为采血时间，采血时间以及末次服药时间应相对固定，以获得较稳定的检测结果。
2. 消除半衰期＜12 h 的药物，如喹硫平、齐拉西酮、米那普仑等建议达稳态（1 周左右）后清晨服药前采血，对于此类药物，应保持相对固定的服药时间和采血时间，以降低检测结果的日间波动。
本文来源于精神时间科普平台
版权归原作者所有
